Psychiatry Advances
Issue #4 (January 2026)
A monthly curated digest of leading research in clinical and biological psychiatry
Adjunctive lumateperone in patients with major depressive disorder: results from a randomized, double-blind, Phase 3 trial
Durgam S, Earley WR, Kozauer SG, et al. Am J Psychiatry. 2025 Dec 1;182(12):1072-1082. doi: 10.1176/appi.ajp.20250292.
This phase 3 trial evaluated lumateperone as an adjunct to ongoing antidepressant therapy in adults with major depressive disorder who had not responded adequately to prior antidepressant treatment in the current episode. The authors conclude that adjunctive lumateperone produced clinically meaningful improvement in depressive symptoms and overall illness severity compared with placebo augmentation. Tolerability was broadly consistent with known adverse-effect patterns, and the paper highlights a comparatively reassuring signal regarding extrapyramidal and cardiometabolic concerns in this setting.
🇫🇷 Cet essai de phase 3 a évalué la lumatéperone en ajout à un antidépresseur en cours chez des adultes souffrant de trouble dépressif majeur avec réponse insuffisante au traitement dans l’épisode actuel. Les auteurs concluent qu’une augmentation par lumatéperone améliore de façon cliniquement pertinente les symptômes dépressifs et la sévérité globale par rapport au placebo. Le profil de tolérance est globalement conforme à celui déjà décrit, avec un signal plutôt rassurant concernant les effets extrapyramidaux et métaboliques dans ce contexte.
🇪🇸 Este ensayo de fase 3 evaluó lumateperona como tratamiento adyuvante a una terapia antidepresiva en adultos con trastorno depresivo mayor con respuesta insuficiente durante el episodio actual. Los autores concluyen que la potenciación con lumateperona logra una mejoría clínicamente relevante de los síntomas depresivos y de la gravedad global frente a placebo. El perfil de tolerabilidad es, en general, coherente con lo esperado, con señales relativamente tranquilizadoras respecto a efectos extrapiramidales y cardiometabólicos en este contexto.
Key implications
- Supports considering lumateperone augmentation as a pharmacological option when response to standard antidepressants is insufficient.
- Reinforces the practical need to balance symptom gains against sedation/dizziness-type adverse effects and discontinuation risk in real-world use.
- Adds to the broader shift towards mechanistically broader augmentation strategies (serotonin/dopamine/glutamate modulation) beyond traditional add-ons.
🇫🇷 Implications clés
- Étaye la lumatéperone comme option d’augmentation en cas de réponse insuffisante aux antidépresseurs.
- Souligne l’importance d’une surveillance clinique des effets indésirables de type sédation/étourdissements et du risque d’arrêt.
- Alimente l’intérêt pour des stratégies d’augmentation à cibles neurobiologiques plus larges (au-delà des approches classiques).
🇪🇸 Implicaciones claves
- Apoya considerar la potenciación con lumateperona cuando la respuesta a antidepresivos es insuficiente.
- Refuerza la necesidad de vigilar efectos adversos tipo somnolencia/mareos y riesgo de discontinuación en práctica clínica.
- Contribuye a la tendencia hacia estrategias adyuvantes con mecanismos más amplios (modulación serotoninérgica/dopaminérgica/glutamatérgica).
Ketogenic diets and depression and anxiety: a systematic review and meta-analysis.
Janssen-Aguilar R, Vije T, Peera M, et al. JAMA Psychiatry. 2025 Nov 5:e253261. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.3261.
This systematic review synthesises adult studies assessing ketogenic dietary interventions and mental health outcomes, focusing on depressive and anxiety symptoms. The authors conclude that ketogenic diets are associated with modest improvement in depressive symptoms, particularly when ketosis is biochemically verified, whereas evidence for anxiety remains inconclusive. They emphasise that heterogeneity in protocols, comparators, and follow-up duration limits confidence in durability and generalisability, and argue for well-powered, standardised trials with structured support.
🇫🇷 Cette revue systématique rassemble les études chez l’adulte évaluant des interventions diététiques cétogènes et des critères de santé mentale, en particulier les symptômes dépressifs et anxieux. Les auteurs concluent à une amélioration modeste des symptômes dépressifs, surtout lorsque la cétose est objectivée biologiquement, tandis que les données concernant l’anxiété restent non concluantes. Ils soulignent l’hétérogénéité des protocoles, des comparateurs et du suivi, et appellent à des essais robustes, standardisés et accompagnés.
🇪🇸 Esta revisión sistemática integra estudios en adultos sobre intervenciones dietéticas cetogénicas y resultados en salud mental, con foco en síntomas depresivos y ansiosos. Los autores concluyen que las dietas cetogénicas se asocian con una mejoría modesta de síntomas depresivos, especialmente cuando la cetosis se verifica bioquímicamente, mientras que la evidencia sobre ansiedad es inconclusa. Subrayan la heterogeneidad de protocolos, comparadores y duración del seguimiento, y reclaman ensayos más sólidos y estandarizados con apoyo estructurado.
Key implications
- Positions ketogenic interventions as a candidate adjunct for depressive symptoms—best framed as experimental/monitored rather than routine care.
- Suggests that verification and standardisation of ketosis may matter for clinical interpretation and reproducibility.
- Highlights the priority for trials that assess sustainability, acceptability, and longer-term outcomes in real-world populations.
🇫🇷 Implications clés
- Situe le régime cétogène comme adjuvant potentiel dans la dépression, plutôt à envisager dans un cadre surveillé/structuré.
- Met en avant l’intérêt d’une vérification et standardisation de la cétose pour interpréter les effets.
- Renforce la nécessité d’essais portant sur la faisabilité, l’adhésion et la durabilité des bénéfices
🇪🇸 Implicaciones claves
- Plantea las dietas cetogénicas como adyuvante posible en depresión, preferiblemente en un marco monitorizado y estructurado.
- Sugiere que la verificación/estandarización de la cetosis puede ser crucial para la reproducibilidad clínica.
- Prioriza ensayos que evalúen sostenibilidad, adherencia y resultados a más largo plazo en poblaciones reales.
Uptake, adherence, and attrition in clinical trials of depression and anxiety apps: a systematic review and meta-analysis.
Liu C, Torous J, Fuller-Tyszkiewicz M, et al. JAMA Psychiatry. 2025 Nov 19:e253439. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.3439.
This meta-analysis examined how participants engage with app-based interventions for depression and anxiety in randomised trials—distinguishing initial uptake, ongoing use (as defined by each trial), and completion of outcome assessments. The authors conclude that while initial activation is often strong, sustained engagement and follow-up completion vary widely across studies. Importantly, they identify modifiable trial and intervention features—especially reminders and some degree of human contact—as associated with lower dropout, positioning engagement as a design and implementation problem rather than a fixed user deficit.
🇫🇷 Cette méta-analyse a évalué l’engagement des participants envers des applications destinées à la dépression et à l’anxiété dans des essais randomisés, en distinguant l’activation initiale, l’usage continu (selon la définition propre à chaque essai) et la complétude des évaluations. Les auteurs concluent que l’activation initiale est souvent bonne, mais que l’engagement durable et le suivi varient fortement. Surtout, ils mettent en évidence des leviers modifiables—notamment les rappels et une forme de contact humain—associés à une attrition plus faible, ce qui repositionne l’engagement comme un enjeu de conception et de déploiement.
🇪🇸 Este meta-análisis evaluó la participación de los usuarios en aplicaciones para depresión y ansiedad en ensayos aleatorizados, diferenciando activación inicial, uso continuado (según la definición de cada ensayo) y finalización de evaluaciones de resultados. Los autores concluyen que, aunque la activación inicial suele ser alta, la adherencia sostenida y el seguimiento varían ampliamente. Señalan además factores modificables—en particular recordatorios y cierto grado de contacto humano—relacionados con menor abandono, lo que sugiere que el compromiso es un problema de diseño e implementación más que una limitación fija del usuario.
Key implications
· For digital mental health, implementation features (support, prompts, follow-up processes) are not optional extras; they are core to effectiveness.
· Future trials should pre-specify engagement definitions and measurement to improve interpretability and cross-study comparability.
· Services adopting apps should plan for human-in-the-loop elements (even light-touch) if they want meaningful retention.
🇫🇷 Implications clés
- En santé mentale numérique, les modalités de mise en œuvre (soutien, relances, suivi) sont centrales, pas accessoires.
- Les essais futurs gagneraient à standardiser la définition et la mesure de l’engagement pour renforcer la comparabilité.
- En routine, l’adoption d’applications devrait intégrer des composantes “humain-dans-la-boucle” pour soutenir la rétention.
🇪🇸 Implicaciones clave
- En salud mental digital, las estrategias de implementación (apoyo, recordatorios, seguimiento) son parte esencial de la intervención.
- Los ensayos deberían definir de forma más consistente qué significa “adherencia” y cómo se mide.
- Para la adopción en servicios, conviene planificar elementos de apoyo humano (aunque sean de baja intensidad) para mejorar retención.
Common alterations of whole and subregion-specific amygdala intrinsic functional connectivity across psychiatric disorders: a meta-analysis.
Cao L, Maleki Balajoo S, Gao Y, et al. Mol Psychiatry. 2025 Dec 24. doi: 10.1038/s41380-025-03435-w.
This neuroimaging meta-analysis synthesised functional connectivity findings centred on the amygdala across multiple psychiatric disorders, including mood, anxiety-related, psychotic, obsessive-compulsive, trauma-related, and addictive presentations. The authors report convergence in disrupted connectivity patterns linking the amygdala with regions implicated in emotion regulation, salience processing, memory, and broader cognitive–sensorimotor integration, while also noting meaningful divergence between diagnostic groupings (for example, psychotic versus non-psychotic profiles). They conclude that amygdala-centred network disruption may represent a transdiagnostic vulnerability factor and a plausible intervention target.
🇫🇷 Cette méta-analyse en neuroimagerie a synthétisé les travaux sur la connectivité fonctionnelle intrinsèque centrée sur l’amygdale à travers plusieurs troubles psychiatriques (troubles de l’humeur, troubles anxieux, troubles psychotiques, TOC, PTSD, addictions). Les auteurs rapportent des convergences de perturbations de connectivité entre l’amygdale et des régions impliquées dans la régulation émotionnelle, la saillance, la mémoire et l’intégration cognitive–sensorimotrice, tout en soulignant des divergences pertinentes entre certains groupes diagnostiques. Ils concluent que la désorganisation des réseaux amygdaliens pourrait constituer un facteur de vulnérabilité transdiagnostique et une cible d’intervention.
🇪🇸 Este meta-análisis de neuroimagen integró hallazgos de conectividad funcional intrínseca centrada en la amígdala en múltiples trastornos psiquiátricos (trastornos del estado de ánimo, ansiedad, psicosis, TOC, trauma y adicciones). Los autores describen patrones convergentes de conectividad alterada entre la amígdala y regiones implicadas en regulación emocional, saliencia, memoria e integración cognitivo–sensoriomotora, con diferencias relevantes entre agrupaciones diagnósticas (por ejemplo, perfiles psicóticos frente a no psicóticos). Concluyen que la disrupción de redes centradas en la amígdala podría ser un factor de vulnerabilidad transdiagnóstico y una diana terapéutica plausible.
Key implications
- Supports research strategies that prioritise circuits over categories, aligning with transdiagnostic frameworks.
- Encourages development/testing of interventions (psychological or biological) that modulate amygdala-linked networks, with outcomes not limited to single diagnoses.
- Reminds clinicians and services that shared mechanisms can underlie different symptom clusters, potentially improving stratification and personalised care over time.
🇫🇷 Implications clés
- Renforce des approches centrées sur les circuits plutôt que sur les catégories diagnostiques strictes.
- Soutient l’idée d’interventions visant la modulation des réseaux amygdaliens, avec des critères d’efficacité transversaux.
- Invite à considérer que des mécanismes partagés peuvent produire des tableaux cliniques distincts—utile pour la stratification future.
🇪🇸 Implicaciones clave
- Favorece estrategias de investigación que prioricen circuitos frente a categorías diagnósticas rígidas.
- Respaldaría intervenciones que modulen redes vinculadas a la amígdala, con resultados transversales a diagnósticos.
- Refuerza la idea de que mecanismos compartidos pueden manifestarse como síndromes distintos, con potencial para mejor estratificación clínica.
Epigenetic mechanisms affected by stress during adolescence and the increased risk for depression later in life: a systematic review.
Poggi G, Treccani G, Genini P, et al. Mol Psychiatry. 2026 Jan 3. doi: 10.1038/s41380-025-03414-1.
This systematic review examines whether stressful life events during adolescence are linked to later depression through persistent epigenetic alterations. The authors describe converging signals around stress-related epigenetic changes in pathways relevant to neuroplasticity and stress-response regulation, while emphasising that the overall evidence base is limited and heterogeneous. Their discussion highlights the field’s central gap: moving from associative findings to credible causal accounts, and from fragmented candidate markers to reproducible, clinically informative biomarker strategies.
🇫🇷 Cette revue systématique explore si des événements stressants à l’adolescence augmentent le risque ultérieur de dépression via des altérations épigénétiques persistantes. Les auteurs décrivent des signaux convergents impliquant des voies liées à la plasticité neuronale et à la régulation de la réponse au stress, tout en soulignant que la littérature demeure limitée et hétérogène. La discussion met en avant le défi majeur : passer d’associations à des modèles causaux robustes, et d’une mosaïque de marqueurs candidats à des approches de biomarqueurs reproductibles et cliniquement pertinentes.
🇪🇸 Esta revisión sistemática analiza si los eventos estresantes durante la adolescencia se asocian a mayor riesgo de depresión posteriormente mediante alteraciones epigenéticas persistentes. Los autores describen señales convergentes en vías relacionadas con plasticidad neuronal y regulación de la respuesta al estrés, pero subrayan que la evidencia global es limitada y heterogénea. En la discusión, destacan la brecha central del campo: avanzar de asociaciones hacia explicaciones causales sólidas y hacia estrategias de biomarcadores reproducibles con relevancia clínica.
Key implications
- Supports continued investment in adolescence as a critical window for preventive psychiatry and mechanistic research.
- Signals that epigenetic findings are not yet ready for clinical screening, but are increasingly useful for hypothesis-building and target discovery.
- Points to a need for studies that integrate longitudinal design, rigorous exposure measurement, and harmonised epigenetic assays.
🇫🇷 Implications clés
- Confirme l’adolescence comme fenêtre critique pour la prévention et la recherche mécanistique en psychiatrie.
- Indique que les marqueurs épigénétiques ne sont pas prêts pour le dépistage clinique, mais utiles pour générer des hypothèses et des cibles.
- Souligne le besoin d’études longitudinales, avec mesure rigoureuse des expositions et harmonisation des méthodes épigénétiques.
🇪🇸 Implicaciones clave
- Reafirma la adolescencia como ventana crítica para la psiquiatría preventiva y la investigación mecanística.
- Sugiere que los hallazgos epigenéticos aún no son aplicables al cribado clínico, pero sí útiles para generar hipótesis y dianas.
- Apunta a la necesidad de estudios longitudinales con medición rigurosa de exposiciones y metodologías epigenéticas armonizadas.
Rapid antidepressant potential of nitrous oxide: current state and major questions.
Zorumski CF, Cichon J, Izumi Y, et al. Mol Psychiatry. 2025 Dec 29. doi: 10.1038/s41380-025-03439-6.
Summary
This review evaluates the emerging evidence base for nitrous oxide as a rapid-acting antidepressant, placing it in the wider context of glutamatergic, dissociative-anaesthetic approaches prompted by ketamine’s clinical success. The authors describe early clinical signals suggesting rapid and potentially durable antidepressant effects, while emphasising that mechanistic understanding remains early-stage and that translation into routine psychiatric care would face practical and safety-related constraints. The paper’s central contribution is its structured agenda of open questions—spanning mechanism, patient selection, dosing/delivery models, and implementation barriers—that must be addressed before widespread clinical adoption.
🇫🇷 Cette revue fait le point sur les données émergentes concernant le protoxyde d’azote comme antidépresseur à action rapide, dans le sillage des approches glutamatergiques popularisées par la kétamine. Les auteurs rapportent des signaux cliniques précoces suggérant des effets rapides et possiblement durables, tout en soulignant que la compréhension mécanistique demeure initiale et que le passage à la pratique courante se heurterait à des contraintes de sécurité et d’organisation. L’apport majeur réside dans l’identification structurée des questions ouvertes—mécanismes, sélection des patients, modalités d’administration et barrières de mise en œuvre—à résoudre avant toute diffusion large.
🇪🇸 Esta revisión sintetiza la evidencia emergente sobre el óxido nitroso como antidepresivo de acción rápida, en el contexto de enfoques glutamatérgicos impulsados por el éxito clínico de la ketamina. Los autores describen señales clínicas tempranas compatibles con efectos rápidos y potencialmente duraderos, pero subrayan que la comprensión mecanística aún es incipiente y que la traslación a la práctica habitual afrontaría limitaciones de seguridad y de implementación. El aporte central es una agenda clara de preguntas pendientes—mecanismo, selección de pacientes, modelos de administración y barreras operativas—que deben resolverse antes de una adopción generalizada.
Key implications
- Reinforces the current momentum for rapid-acting antidepressant pathways, but cautions against premature “plug-and-play” clinical rollout.
- Highlights the need for research that clarifies who benefits most and how to deliver treatment safely within psychiatric services.
- Frames nitrous oxide as a test case for how psychiatry can integrate anaesthetic-adjacent interventions with robust governance and monitoring.
🇫🇷 Implications clés
- Confirme l’élan autour des antidépresseurs à action rapide, tout en appelant à une prudence méthodologique et clinique.
- Met en avant la nécessité de préciser quels patients sont les meilleurs candidats et comment assurer une délivrance sûre.
- Positionne le protoxyde d’azote comme cas d’école pour intégrer des interventions proches de l’anesthésie avec gouvernance et suivi adaptés.
🇪🇸 Implicaciones clave
- Refuerza el interés por vías antidepresivas de acción rápida, pero desaconseja una implementación clínica prematura.
- Señala la urgencia de aclarar quién se beneficia más y cómo administrar el tratamiento de forma segura en servicios psiquiátricos.
- Plantea el óxido nitroso como un ejemplo de integración de intervenciones cercanas a la anestesia con buena gobernanza y monitorización.
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